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FS-1502由太阳成集团tyc234cc古天乐控股子公司上海太阳成集团tyc234cc古天乐产业发展有限公司（“太阳成集团tyc234cc古天乐产业”）开发，属于新一代定点偶联裂解型抗体偶联药物，在单抗轻链末端定点偶联连接子和细胞毒素，拟用于治疗HER2阳性的晚期乳腺癌及晚期恶性肿瘤，目前进展顺利，多个瘤种在2/3期阶段推进。

ADC药物的群体药动学模型开发的独特之处在于通常包含两种分析物（结合抗体、毒素分子），两种分析物的药动学数据可以整合一体化建模。太阳成集团tyc234cc古天乐基于FS-1502正在开展的I期临床试验数据对结合抗体FS-1502和游离毒素MMAF进行了一体化的两种分析物的群体药动学建模分析，系统评估了结合抗体FS-1502和游离毒素MMAF的药动学特征以及影响模型的协变量因素。

FS-CY1502-Ph1-01研究是一项在HER2表达晚期恶性实体瘤患者中的剂量探索研究，及在HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者中的剂量扩展的I期临床研究，剂量范围是0.1 mg/kg到3.0 mg/kg每三周或者四周给药一次。基于该研究74例患者的结合抗体FS-1502和游离毒素MMAF的血清PK数据，采用非线性混合效应模型（NONMEM^®）以及含个体间变异-残差变异交互作用的一阶条件估算方法（FOCEI）建立群体药动学模型。该分析采用了连续两步法，第一步先对FS-1502的PK数据进行基础模型建立和协变量筛选，第二步纳入MMAF浓度数据建立并优化MMAF的基础模型和协变量模型。为了探索影响药物暴露的因素，对年龄、体重、白蛋白、血红蛋白、肝酶、肌酐清除率、肿瘤负荷、HER2评分、ECOG状态、肿瘤转移状态、抗药抗体等协变量进行了评估。

FS-1502的药代动力学特征在1 mg/kg以上趋近线性，稳态下的终末半衰期约为4-5天，与已上市同类ADC产品近似。游离的MMAF血清峰浓度很低，小于1 ng/ml，每三周给药一次的结合抗体和游离MMAF蓄积均很少。FS-1502最终采用二房室，线性和时间依赖性非线性消除模型，纳入的协变量为体重和白蛋白，其中体重对线性清除率CL有显著影响，白蛋白对中央室分布容积V1有显著影响。游离MMAF最终采用一房室，线性消除模型，其生成速率假设受FS-1502的蛋白降解和解离速率的控制，并受每次给药后随时间呈指数下降的药物抗体比率(DAR)项的调节，纳入的协变量为白蛋白，对DAR下降指数RATE有显著影响。FS-1502药动学个体间变异较小。

群体药动学模型首次系统机制的表征了FS-1502单次和多次给药后FS-1502和游离MMAF在人体的药代动力学特征，建模结果支持FS-1502依据体重的给药方式。基于本次群体药动学建模结果的暴露-效应关系（ER）分析为FS-1502关键临床试验剂量选择提供关键依据。

结合抗体FS-1502（ADC）和游离毒素MMAF一体化群体药动学建模示意图

协变量对FS-1502按照体重给药后ADC稳态PK参数的影响

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